梅毒一旦治愈，复发几率较小。梅毒复发是指梅毒患者在正规治疗后，RPR滴度控制在1:4以下，停药随访观察期间滴度重新升高4倍以上，多次检查都未自行降低，这样考虑梅毒复发。
梅毒复发与是否接受足够治疗以及患者免疫状态有关。部分患者因个人因素或治疗条件限制并未经过正规足量驱梅治疗，或患者本身免疫力较低，可能在治疗后并未激起正常的免疫应答，这样的情况均可能导致梅毒的复发。对于复发患者要排除患者是否是再感染，或伴有HIV感染，是否有神经梅毒、心血管梅毒和生物学假阳性等情况，若确定患者复发则需重新进行驱梅治疗。

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